Wim Wenders explore ici la tension dramatique qui, quelque part entre sacré et profane, est l'essence même du blues, à travers la musique et la vie de trois de ses artistes préférés : Skip James, Blind Willie Johnson et J.B. Lenoir. Mi-tranche d'histoire, mi-pèlerinage personnel, le film raconte ces existences vouées à la musique à travers des reconstitutions, des images d'archives rares, des séquences documentaires à la première personne et des chansons interprétées par des musiciens contemporains tels T-Bone Burnett, Shemekia Copeland, Alvin Youngblood Hart, Garland Jeffries, Chris Thomas King, Los Lobos, John Mayall, Lou Reed, Marc Ribot, The Jon Spencer Blues Explosion et Lucinda Williams.